Flota como una mariposa, pica como un algoritmo

Es muy común que los pacientes con cáncer escuchen a sus médicos decirles que ya no responden a su tratamiento actual. Las células cancerosas tienen la habilidad de descubrir formas de mutar y evolucionar para evadir los efectos de las drogas. Actualmente, la industria farmacéutica responde de manera reactiva, cambiando los cócteles de medicamentos y las rutas de tratamiento solo después de que se ha producido la resistencia a los medicamentos. Pero, ¿y si hubiera una forma de contrarrestar la resistencia antes de administrar una sola gota de medicamento?

Bruce Donald, PhD, Profesor Distinguido James B. Duke de Ciencias de la Computación y profesor de bioquímica, y sus colegas desarrollaron RESISTOR, un algoritmo que utiliza un diseño computacional basado en la estructura de la proteína para predecir cómo las mutaciones en una enzima afectarán la eficacia de un fármaco. Esta tecnología podría proporcionar a los diseñadores de fármacos conocimientos para diseñar fármacos mejores, más duraderos y proactivos.

Los hallazgos se publicaron en Cell Systems el 19 de octubre y el algoritmo está disponible en OSPREY, un software gratuito de código abierto desarrollado en el laboratorio de Donald.

Casi todas las células cancerosas comienzan ingenuas, sin mutaciones de resistencia. Pero como un boxeador en el ring, después de recibir algunos golpes, las células cancerosas evolucionan para aprender a balancearse y tejer para evitar más golpes.

"Los tumores a menudo se vuelven resistentes al tratamiento con el tiempo, lo que conduce a la progresión del cáncer", dijo Nate Guerin, primer autor y estudiante graduado en el laboratorio de Donald. "Ser capaz de predecir la mutación de resistencia con anticipación permitirá un enfoque proactivo para el tratamiento". ."

RESISTOR integra la genómica con predicciones de química física y basadas en la estructura de proteínas. Los colaboradores de la Universidad de Innsbruck en Austria incorporaron análisis clínicos retrospectivos y estudios prospectivos en el algoritmo para investigar la probabilidad de que ocurra una mutación en un tipo de cáncer determinado, lo que permite a los investigadores identificar "puntos críticos mutacionales" o lugares donde es más probable que ocurra una mutación. causar resistencia a los medicamentos. No solo eso, también puede predecir cuál será la mutación.

Usando información estructural y genómica, RESISTOR predice cómo es probable que los objetivos de los medicamentos contra el cáncer se vuelvan resistentes y qué mutaciones pueden desarrollar. Los investigadores pudieron observar lo que sucedió clínicamente, pero también intentaron predecir nuevas mutaciones que surgirían y validaron esas predicciones al observar cambios en la forma de la enzima que se correlacionan con la resistencia.

"Buscamos todas las posibles mutaciones que pueden ocurrir en el sitio activo y, a través de cálculos termodinámicos detallados, podemos ver qué mutaciones podrían ser posibles", dijo Donald. "Al resolver computacionalmente este problema de diseño de proteínas, podemos predecir el futuro".

La capacidad de predecir la resistencia podría ayudar a superar un problema actual: la resistencia a los medicamentos generalmente no se desarrolla ni se conoce hasta que un medicamento está en uso clínico activo. Esto es cierto no solo para los medicamentos contra el cáncer, sino también para los antibióticos, antivirales y antifúngicos. "Si miras el empaque de Tamiflu, encuentras una lista de posibles mutaciones", dijo Donald. "¿Por qué no arreglar eso?"

Esto podría ayudar a conducir a una combinación de uno-dos golpes. Si los médicos y los desarrolladores de medicamentos tienen datos computacionales para predecir cómo responderán las células cancerosas al tratamiento con medicamentos, podrían diseñar un plan de tratamiento que ataque a las células cancerosas con el tratamiento primario y luego las deje fuera de juego al frustrar su capacidad de desarrollarse. resistencia a las drogas.

El algoritmo RESISTOR, dijo Donald, tiene el potencial de ayudar a disminuir una de las armas más poderosas del cáncer: su capacidad de mutar para desactivar o esquivar tratamientos.

"La evolución es muy inteligente, pero también es miope", dijo Donald. "El cáncer no puede predecir el diseño de fármacos".

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